文 | 追問 nextquestion

01 前言

當(dāng)全世界的目光都聚集在大語言模型雨后春筍般的發(fā)布時(shí)，生物學(xué)領(lǐng)域正悄然重塑學(xué)術(shù)認(rèn)知邊界。

生物學(xué)在現(xiàn)代科學(xué)版圖中的重要性已無需贅言。該領(lǐng)域的前沿突破不僅推動學(xué)科自身發(fā)展，更持續(xù)為工程學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)等交叉領(lǐng)域輸送創(chuàng)新范式。相比人工設(shè)計(jì)，自然演化而成的生物機(jī)制在微觀精密調(diào)控、環(huán)境動態(tài)適應(yīng)及損傷自修復(fù)等方面具有天然優(yōu)勢，因此，許多領(lǐng)域的技術(shù)的突破往往借鑒自然界已有的機(jī)制，這種方式被稱為 " 擬態(tài) "。比如，春晚上轉(zhuǎn)花手帕的機(jī)器人，就是通過不斷矯正以模擬人的生理結(jié)構(gòu)來達(dá)成的。

然而，最新的機(jī)器人技術(shù)已經(jīng)放棄了模擬 " 人 "，而是一步到位，直接借用人類的細(xì)胞來更好地使機(jī)器人的生理結(jié)構(gòu)無限接近于 " 人 "。

來自塔夫茨大學(xué) Michael Levin 實(shí)驗(yàn)室的 Gizem Gumuskaya 博士在 2023 年 11 月發(fā)表的文章 "Motile Living Biobots Self-Construct from Adult Human Somatic Progenitor Seed Cells" 上披露了一項(xiàng)最新技術(shù)，利用人類細(xì)胞制造了一種自組織生物體，稱為 " 人源機(jī)器人 "（anthrobots）。

Gizem Gumuskaya

塔夫茨大學(xué)艾倫探索中心與哈佛大學(xué)威斯生物啟發(fā)工程研究所生物學(xué)博士

吉澤姆 · 古穆斯卡亞是合成生物學(xué)家與建筑師，致力于融合設(shè)計(jì)與生物學(xué)，開發(fā)具有自構(gòu)建能力的生物結(jié)構(gòu)。她本科畢業(yè)于伊斯坦布爾理工大學(xué)建筑系，后赴麻省理工學(xué)院攻讀建筑學(xué)與合成生物學(xué)雙碩士學(xué)位，并在塔夫茨大學(xué)與哈佛威斯研究所完成生物學(xué)博士學(xué)位。其研究聚焦形態(tài)發(fā)生工程，通過設(shè)計(jì)引導(dǎo)生物組織自主生長為目標(biāo)結(jié)構(gòu)，以解決可持續(xù)建筑、醫(yī)學(xué)及航天領(lǐng)域的難題。博士期間，她首創(chuàng)人源生物機(jī)器人 Anthrobots，并主導(dǎo) DARPA 資助的 FACETS 項(xiàng)目，探索細(xì)胞自組裝三維工程結(jié)構(gòu)。這些成果為開發(fā)生物自修復(fù)、碳捕獲的建筑系統(tǒng)奠定基礎(chǔ)，推動合成生物學(xué)向宏觀尺度的應(yīng)用拓展。她計(jì)劃進(jìn)一步將自構(gòu)建技術(shù)延伸至大型低碳建筑領(lǐng)域，重塑未來人居環(huán)境。

這類生物機(jī)器人（Biobots）區(qū)別于傳統(tǒng)機(jī)械裝置，其本質(zhì)是能自組織的人類細(xì)胞集合體，尺寸范圍從發(fā)絲直徑到鉛筆尖。研究人員可以通過模塊化組裝技術(shù)，根據(jù)需求調(diào)整其功能性尺寸。這項(xiàng)研究還披露了 Anthrobots 的另外一個(gè)巨大優(yōu)勢：無需進(jìn)行任何基因改造，就可以轉(zhuǎn)化人類細(xì)胞，使之成為可為人使用的機(jī)器人。

雖然這一研究尚處于早期階段，但已經(jīng)展示出巨大的醫(yī)療應(yīng)用前景，例如用于組織修復(fù)、藥物遞送、疾病檢測等。這種生物機(jī)器人相較于其他依賴 CRISPR 技術(shù)的 DNA 納米機(jī)器人，無需基因編輯即可實(shí)現(xiàn)自組裝與自主運(yùn)動。

02 生物制造與 " 合成形態(tài)發(fā)生 "

談到其工作成果時(shí)，Gumuskaya 指出她的研究成果在工程學(xué)和科學(xué)界應(yīng)該具有不同的應(yīng)用。

在工程學(xué)層面上，她希望利用自然界已有的生物機(jī)制，突破傳統(tǒng)人工系統(tǒng)的局限，構(gòu)建前所未有的結(jié)構(gòu)和活體組織。尤其是在構(gòu)建方面。利用再生、愈合、復(fù)制基本構(gòu)件、自我建構(gòu)以及感知和響應(yīng)環(huán)境的能力，通過合成形態(tài)發(fā)生（synthetic morphogenesis），將這些特點(diǎn)引入工程領(lǐng)域。

在科學(xué)層面上，她希望她的研究有助于理解形態(tài)發(fā)生（morphogenesis）——即生物如何從單細(xì)胞發(fā)展成復(fù)雜的多細(xì)胞有機(jī)體——是如何發(fā)生的。這不僅能揭示自然界的基本規(guī)律，還能為生物工程提供新思路。

形態(tài)發(fā)生作為生命世界的通用法則，從細(xì)菌生物膜的群體行為到人類器官的精密發(fā)育，都遵循著這一特定的組織邏輯。結(jié)合了工程界和學(xué)界的目標(biāo)后，Gumuskaya 提出 " 合成形態(tài)發(fā)生 " 這一策略。合成形態(tài)發(fā)生，本質(zhì)是在解碼這些自然發(fā)育密碼的基礎(chǔ)上，主動干預(yù)并引導(dǎo)生物結(jié)構(gòu)的形成，使其具備特定功能。這種方法不同于傳統(tǒng)的基因編輯，而是基于細(xì)胞已有的自組織能力，通過環(huán)境調(diào)控實(shí)現(xiàn)工程化目標(biāo)。此外，相較于傳統(tǒng)人工材料，比如金屬，玻璃等，這些材料通常都十分脆弱且不可自我修復(fù)。自然界的系統(tǒng)則通常具有自我修復(fù)的能力。

這種 " 師法自然 " 的研究方式實(shí)際上非?，F(xiàn)代。20 世紀(jì)前，由于人們對自然的理解有限，很難闡明某一自然現(xiàn)象背后的機(jī)制，所以更多的技術(shù)革新多停留于表象模仿上，比如人類通過觀察鳥類飛行原理制造飛機(jī)。21 世紀(jì)后，人們開始研究自然界系統(tǒng)的內(nèi)在規(guī)律，并嘗試重新編碼并利用它們，既保留了自然界獨(dú)有的特性（如自我構(gòu)建或再生能力），又將人類工程設(shè)計(jì)的思維嵌入其中，最終催生出生物機(jī)器人（biobots）這類 " 自然 - 人工 " 混合體。

03 從 " 異種機(jī)器人 " 到 " 人類細(xì)胞機(jī)器人 "

Anthrobots 并非橫空出世。研究團(tuán)隊(duì)曾利用非洲爪蟾（Xenopus laevis）的胚胎細(xì)胞開發(fā)的 " 異種機(jī)器人 "（xenobots），是第一批完全由生物細(xì)胞構(gòu)成的生物機(jī)器人。

在此之前，生物機(jī)器人的領(lǐng)域已經(jīng)存在，但很多研究實(shí)際上是細(xì)胞與凝膠或支架的混合體——通過這些支架或其他支持材料，可以添加細(xì)胞并利用它們的生物特性，比如通過光遺傳學(xué)激活它們——所以稱這些生物機(jī)器人是混合型的。基于之前堅(jiān)實(shí)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，Xenobots 可以不依賴任何人工支架，而是完全由活細(xì)胞自組織形成，在培養(yǎng)皿中展現(xiàn)出自主移動能力，并表現(xiàn)出一定程度的自我修復(fù)能力。

Anthrobots 作為 Xenobots 的醫(yī)學(xué)應(yīng)用升級版，面臨使用人類胚胎細(xì)胞的倫理桎梏。研究團(tuán)隊(duì)為了構(gòu)建表面覆蓋纖毛的球形結(jié)構(gòu)，以便在生物環(huán)境中實(shí)現(xiàn)自發(fā)運(yùn)動，選擇了人類氣管上皮細(xì)胞（NHBE）作為替代，該類細(xì)胞天然攜帶纖毛發(fā)生基因，而纖毛是推動細(xì)胞運(yùn)動的重要結(jié)構(gòu)。

在傳統(tǒng)培養(yǎng)方法中，一般將氣管細(xì)胞在 Matrigel 培養(yǎng)基中培養(yǎng) 14 天，這之后得到的細(xì)胞通常會形成腔體內(nèi)部帶有纖毛的球形結(jié)構(gòu)，這與研究目標(biāo)相反。為了解決這一問題，研究人員嘗試通過去除 Matrigel 培養(yǎng)基，并將細(xì)胞團(tuán)轉(zhuǎn)移至低粘附環(huán)境，同時(shí)添加維甲酸（Retinoic Acid, RA），來誘導(dǎo)形球形細(xì)胞團(tuán)經(jīng)歷 " 反轉(zhuǎn)形成 "（eversion），使纖毛暴露于外部。這樣一來，細(xì)胞就可以實(shí)現(xiàn)自主運(yùn)動的能力。

研究團(tuán)隊(duì)記錄了 Anthrobots 的運(yùn)動軌跡，并計(jì)算直線性指數(shù)（Straightness Index，0-1 區(qū)間，1 為完美直線）和旋轉(zhuǎn)指數(shù)（Gyration Index），并使用無監(jiān)督聚類（Ward.D2 算法），將 Anthrobots 的運(yùn)動軌跡分為四種主要運(yùn)動類型（直線、曲線、循環(huán)、無規(guī)律運(yùn)動）。在獲得以上數(shù)據(jù)后，研究團(tuán)隊(duì)再將觀察到的細(xì)胞形態(tài)數(shù)據(jù)和運(yùn)動軌跡數(shù)據(jù)結(jié)合分析，以闡明形態(tài)特征（如最大半徑、表面纖毛密度等）如何影響人類細(xì)胞機(jī)器人的運(yùn)動模式。

04 生物機(jī)器人的多樣性與行為模式

研究團(tuán)隊(duì)通過顯微成像和運(yùn)動軌跡分析發(fā)現(xiàn)，即使使用相同的細(xì)胞培養(yǎng)方法，形成的 anthrobots 仍呈現(xiàn)三種形態(tài)分化：全纖毛覆蓋型因纖毛扭矩相互抵消，導(dǎo)致較小個(gè)體僅能高頻顫動；局部纖毛覆蓋型憑借不對稱纖毛分布，使其能夠定向直線位移；非對稱纖毛型則因單側(cè)纖毛束形成力矩差，呈現(xiàn)持續(xù)圓周運(yùn)動。

這一發(fā)現(xiàn)表明，形態(tài)結(jié)構(gòu)直接決定了運(yùn)動模式，為進(jìn)一步控制生物機(jī)器人的行為提供了可能性。例如，在醫(yī)療應(yīng)用中，可以選擇旋轉(zhuǎn)型機(jī)器人在特定區(qū)域停留更長時(shí)間，而直線型機(jī)器人用于大范圍巡航。

05 組織修復(fù)潛力：對神經(jīng)細(xì)胞的影響

除了自主運(yùn)動能力外，該研究的一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)是 anthrobots 還可能促進(jìn)神經(jīng)組織修復(fù)。在實(shí)驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)通過機(jī)械劃痕法構(gòu)建人類皮層神經(jīng)元單層損傷模型（scratch assay），然后系統(tǒng)觀測到這些機(jī)器人不僅能夠穿越損傷區(qū)域，而且促進(jìn)神經(jīng)元的生長和遷移。此外，當(dāng)多個(gè) anthrobots 聚合形成更大的結(jié)構(gòu)時(shí)，它們甚至可以充當(dāng) " 橋梁 "，幫助斷裂的神經(jīng)細(xì)胞重新連接。要知道，大部分神經(jīng)元在損傷后無法自我修復(fù)，并導(dǎo)致突觸因此受損，anthrobots 這一能力為阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的治療開辟了新路徑。

目前，研究人員仍在探索這種修復(fù)機(jī)制的具體原理，初步證據(jù)指向纖毛釋放的細(xì)胞因子或生物電信號。雖然確切機(jī)制尚未明確，但這一發(fā)現(xiàn)為生物機(jī)器人在神經(jīng)再生和組織修復(fù)領(lǐng)域的應(yīng)用提供了重要依據(jù)。此外，這些研究仍需要體內(nèi)實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證 Anthrobots 在真實(shí)生物亭內(nèi)的行為和生物相容性。

06 未來展望：從醫(yī)療到可持續(xù)建筑

Anthrobots 的成功標(biāo)志了未來體內(nèi)機(jī)器人的可能方向，但是這個(gè)研究也有一些不足之處，在使用纖毛運(yùn)動抑制劑（Ciliobrevin D）驗(yàn)證運(yùn)動依賴性時(shí)，雖明確運(yùn)動是神經(jīng)修復(fù)的必要條件，卻未能解析纖毛擺動的時(shí)空協(xié)調(diào)機(jī)制；此外，Anthrobots 的運(yùn)動模式仍然是自發(fā)的，現(xiàn)有技術(shù)僅能通過調(diào)控基質(zhì)剛度等環(huán)境參數(shù)間接影響群體運(yùn)動趨勢，仍無法實(shí)現(xiàn)單細(xì)胞級別的精準(zhǔn)定向操控。

雖然目前仍處于基礎(chǔ)研究階段，但 Anthrobots 已顯現(xiàn)十分廣闊的應(yīng)用前景。短期內(nèi)，它們可能能用于神經(jīng)再生、藥物遞送、組織工程等醫(yī)療領(lǐng)域。例如，利用不同運(yùn)動模式的機(jī)器人精準(zhǔn)輸送藥物，或在體內(nèi)執(zhí)行局部修復(fù)。

此外，Gumuskaya 還希望將 " 生物建筑 " 概念引入可持續(xù)發(fā)展領(lǐng)域。目前，建筑行業(yè)是全球碳排放的重要來源，而生物系統(tǒng)具有自我構(gòu)建和碳封存能力。如果能借助生物工程設(shè)計(jì)出可自組裝、可降解的建筑材料，將極大地減少傳統(tǒng)建筑對環(huán)境的影響。

07 挑戰(zhàn)與倫理考量

盡管生物機(jī)器人在醫(yī)療和工程領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力，但也引發(fā)了一些安全和倫理問題。例如，如何確保機(jī)器人在體內(nèi)的可控性？機(jī)器人是否會對健康造成潛在風(fēng)險(xiǎn)？

人類細(xì)胞機(jī)器人，究竟是人，還是機(jī)器？Gumuskaya 認(rèn)為，目前來看，anthrobots 本質(zhì)仍屬人類細(xì)胞衍生物，是擴(kuò)展了人類可以用自然材料創(chuàng)造的穩(wěn)定形態(tài)的范圍。也就是說，研究員們并沒有無中生有地制造那些青蛙胚胎，而是自然形成的。但通過使用它們，我們能夠創(chuàng)造一種穩(wěn)定的、完全由細(xì)胞構(gòu)成的形態(tài)學(xué)穩(wěn)態(tài)結(jié)構(gòu)。而且，Anthrobots 既不能有自我意識的移動，也不能自我復(fù)制。

目前，研究團(tuán)隊(duì)正在探索多種控制機(jī)制，例如 " 自毀開關(guān) "（kill switch），即在需要時(shí)使用特定分子觸發(fā)機(jī)器人分解。此外，anthrobots 本質(zhì)上仍是人類細(xì)胞的一部分，不涉及外源基因編輯，因此理論上不會引發(fā)免疫排斥反應(yīng)。這種 " 生物兼容性 " 是其安全性的一個(gè)重要優(yōu)勢。

08 總結(jié)

Gizem Gumuskaya 的研究代表了一種全新的生物制造模式，它結(jié)合了生物學(xué)的自組織能力與工程學(xué)的目標(biāo)導(dǎo)向設(shè)計(jì)，為醫(yī)學(xué)、工程、可持續(xù)發(fā)展等多個(gè)領(lǐng)域提供了創(chuàng)新可能性。盡管這一領(lǐng)域仍處于早期階段，但隨著技術(shù)的成熟，生物機(jī)器人有望成為 21 世紀(jì)生物工程的革命性工具。

未來，隨著基因編輯、合成生物學(xué)和自組織技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，我們或許能看到越來越多的生物系統(tǒng)被設(shè)計(jì)用于特定任務(wù)，真正實(shí)現(xiàn) " 活體機(jī)器 " 在人類社會中的應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

1. Gumuskaya, G., Srivastava, P., Cooper, B. G., Lesser, H., Semegran, B., Garnier, S., & Levin, M. ( 2024 ) . Motile Living Biobots Self-Construct from Adult Human Somatic Progenitor Seed Cells. Advanced Science, 11 ( 4 ) , 2303575. https://doi.org/10.1002/advs.202303575

2. Scientists Build Tiny Biological Robots from Human Cells | Tufts Now. ( 2023, November 30 ) . https://now.tufts.edu/2023/11/30/scientists-build-tiny-biological-robots-human-cells

3. Gizem Gumuskaya on Building Robots from Human Cells – Sean Carroll. ( n.d. ) . Retrieved February 12, 2025, from https://www.preposterousuniverse.com/podcast/2024/04/29/274-gizem-gumuskaya-on-building-robots-from-human-cells/

4. Kriegman S, Blackiston D, Levin M, Bongard J. Kinematic self-replication in reconfigurable organisms. Poc Natl Acad Sci U S A. 2021;118 ( 49 ) :e2112672118. doi:10.1073/pnas.2112672118